Компания Strand Therapeutics нашла способ включать и выключать молекулу в определенных тканях для более эффективного лечения опухолей.
С появлением первых вакцин от коронавируса COVID-19 в конце 2020 года всеобщее внимание привлекли матричные РНК (мРНК). Сегодня, спустя несколько лет, интерес к мРНК продолжает расти. В настоящее время проводятся клинические испытания десятков мРНК-вакцин, в том числе от гриппа и герпеса. Ученые рассчитывают использовать мРНК для лечения болезней, а не только для их профилактики, и одной из важнейших областей потенциального применения таких препаратов является борьба с раком.
Одно из главных препятствий, с котором пытаются справиться ученые, заключается в способе доставки молекулы в то место организма, которое нуждается в лечении. Пузырьки липидов, называемые липидными наночастицами, способны доставлять РНК в клетки, но они могут транспортировать ее в разные ткани, а не в конкретные места. По словам Джейка Бекрафта, соучредителя и генерального директора бостонской компании Strand Therapeutics, это является проблемой при лечении рака, поскольку многие противораковые препараты оказывают крайне токсичное воздействие на ткани, не являющиеся мишенями. Но, возможно, его компании удалось найти решение.
Компания Strand придумала, как "программировать" мРНК по аналогии с компьютерным кодом, позволяя ей выполнять заданные функции – например, включаться только в определенных типах клеток, в определенное время и в определенных количествах. Недавно биотехнологическая компания сообщила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдало разрешение на проведение клинических испытаний данного подхода на пациентах с плотными опухолями. Компания планирует начать набор пациентов уже весной. Это будет первый случай, когда терапию, основанную на программируемых мРНК, протестируют на людях.
Находясь в каждой клетке человеческого тела, мРНК содержит генетический код для производства белков, необходимых для функционирования организма. Синтетические версии, которые используются в вакцинах против COVID-19 компаний Pfizer и Moderna, содержат код для построения шиповидного белка, схожего с белком коронавируса. Иммуноциты в мышцах руки распознают этот шиповидный белок как чужеродный и бьют тревогу. В ответ на это иммунная система вырабатывает защитные антитела против него. Таким образом, когда организм столкнется с шиповидным белком настоящего COVID-19, он будет готов к борьбе с ним.
Применение мРНК для лечения рака основано примерно на таком же принципе. Как известно, клетки опухоли способны ускользать от иммунной системы, оставаясь незамеченными. Но с помощью синтетической мРНК можно настроить раковые клетки на производство определенных белков, которые предупредят иммунную систему о присутствии опухоли.
В терапии, созданной компанией Strand, мРНК используется для выработки воспалительного белка под названием интерлейкин 12, или IL-12, который заставляет иммуноциты включаться в работу и запускать механизм, убивающий раковые клетки там и тогда, где они обнаруживают этот белок. "Наша мРНК проникает в опухоль, а затем заставляет опухоль выделять этот белок", говорит Бекрафт. "Опухоль, по сути, превращается в фабрику".
Исследователи уже долгое время изучают возможность использования IL-12 для лечения рака. Однако в 1990-х годах первые испытания IL-12 пришлось прекратить, поскольку у пациентов наблюдались токсичные побочные эффекты. В ходе тех исследований белок поступал непосредственно в кровь, что провоцировало сильную воспалительную реакцию во всем организме. Несколько компаний пытались создать более безопасные версии IL-12, но интерес со стороны крупнейших фармацевтических компаний, судя по всему, ослабевает. В прошлом году фирма Bristol Myers Squibb свернула свои исследования, и ее примеру последовали AstraZeneca и Moderna.
Чтобы удержать IL-12 внутри опухоли, специалисты Strand разработали набор инструкций, так называемую генетическую цепочку, которая заставляет мРНК вырабатывать воспалительный белок только тогда, когда она распознает микросреду опухоли вокруг себя. Эта цепочка разработана с учетом уровня восприятия микроРНК – молекул, которые регулируют экспрессию генов и выдают сигнатуры раковых клеток, которые отличаются от здоровых. Генетическая цепочка заставляет мРНК самоуничтожаться, если она попадает куда-то, кроме предполагаемой мишени.
"Мы построили мРНК таким образом, чтобы они выключались, если попадают туда, куда не нужно", объясняет Бекрафт.
Вначале Strand планирует бороться с легкодоступными опухолями, в том числе меланомой и раком молочной железы, чтобы доказать, что данный подход эффективен и безопасен. В ходе испытаний врачи будут вводить мРНК непосредственно в опухоли, а затем проверять, насколько локальным является воздействие. В будущем Strand рассчитывает начать вводить мРНК по всему организму, чтобы лечить опухоли в более труднодоступных местах. Идея заключается в том, что препарат будет избирательно активироваться в определенных клетках и тканях.
Филипп Сантанжело, исследователь мРНК из Института рака Уиншип при Университете Эмори, утверждает, что преимущества программируемого подхода важны даже при введении препарата в место расположения опухоли. "Если при инъекции препарат выйдет за пределы опухоли, то, по крайней мере, его действие будет ограничиваться ею", пояснил он.
Присутствие IL-12 можно обнаружить в крови, поэтому исследователи смогут взять ее на анализ и убедиться, что белок в ней не обнаруживается. Кроме того, Strand планирует отследить наличие белка в различных органах, чтобы выяснить, куда он может попасть. Если терапия будет работать так, как задумано, то за пределами опухоли белок не обнаружат.
Однако, подобно компьютерным системам, генетические цепочки могут иногда ошибаться, считает Рон Вайс, профессор биоинженерии из Массачусетского технологического института (MIT), который был одним из основателей Strand, а теперь работает в качестве консультанта. "Если генетическая цепочка ошибается один раз из 10, то вы не захотите использовать этот препарат в качестве терапии", рассуждает он. "Если же она ошибается один раз из миллиона случаев, то это уже хорошо".
Испытание компании Strand и другие ранние попытки использования подобных генетических цепочек позволят выяснить, насколько хорошо работает такой подход. "Применение генетических цепочек может оказать значительное влияние на безопасность и эффективность препарата", говорит Вайс.
Вайс стоит у истоков идеи генетических цепочек, первые из которых были основаны на ДНК. Когда в 2013 году Бекрафт поступил в аспирантуру, он присоединился к лаборатории Вайса, чтобы работать над генетическими цепочками для мРНК, в потенциале которой в то время сомневались многие ученые.
Теперь Вайс считает, что с помощью генетических цепочек можно будет программировать все более сложные действия для создания высокоточных методов лечения. "Это может открыть двери для создания настолько детальной терапии, что она будет сопоставима по сложности с основами биологии".
